03/05/2022

Marcadores para la enfermedad de crohn

Somos Crohnicas

¿Estás buscando información acerca de los marcadores para la enfermedad de Crohn y saber para qué sirven? ¿Quieres saber cuáles son los beneficios de los marcadores para enfermedades inflamatorias intestinales vs otros métodos?

¡Muy buenas Crohnicas! ¿Cómo estáis?

Como bien sabes si te has leído el artículo introductorio sobre las enfermedades inflamatorias intestinales, la mayoría de las personas con esta enfermedad acudimos al médico con síntomas como dolor abdominal, sensación de hinchazón, cambio del ritmo deposicional con diarrea o estreñimiento, náuseas o vómitos, o simplemente fatiga. No hay palabras que describan bien lo mal que te sientes cuando tu dragón (EII) empieza a despertar.

Estos síntomas son inespecíficos, no son propiedad sólo de las enfermedades inflamatorias intestinales, también, pueden darse en diferentes patologías como: la intolerancia a la lactosa, la enfermedad celíaca, el síndrome del intestino irritable, otras intolerancias alimentarias o alergias, e incluso infecciones.

Por eso, para poder diagnosticar de enfermedad inflamatoria intestinal, a parte de la sospecha clínica, es necesaria realizar una endoscopia para ver la mucosa y tomar una muestra del tejido histológico para analizarlo bajo el microscopio.

Pruebas, pruebas y alguna que otra prueba más…

Sin embargo, aunque la endoscopia continúa siendo hoy en día la prueba de elección, sigue siendo una prueba invasiva, que puede tener riesgos. Por ello, se han intentado buscar marcadores para la enfermedad inflamatoria intestinal que permiten ayudar al diagnóstico y subclasificación de ésta, permitiendo diferenciarla de otras enfermedades intestinales.

Esto es de vital importancia, pues un diagnóstico inexacto puede tener un impacto negativo sobre la efectividad del tratamiento y el manejo futuro. Además, se ha intentado encontrar marcadores indirectos de la inflamación intestinal, que permitan evaluar la gravedad de la enfermedad y estratificar así el riesgo de recaída. Por último, también se está investigando sobre marcadores de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn que permitan predecir la respuesta al tratamiento.

Como ya sabes todas las personas con EII no somos iguales por eso , dentro del manejo de la persona con enfermedad inflamatoria intestinal, es importante individualizar el tratamiento y ajustar éste durante el curso de la enfermedad en función de la gravedad de ésta, la extensión de las lesiones, y la respuesta a fármacos.

Teniendo en cuenta que muchos nuevos tratamientos biológicos– como el infliximab- pueden no ser útiles en un porcentaje relativamente elevado de personas, sería de especial utilidad encontrar marcadores que permitan estimar con fiabilidad la probabilidad de respuesta a estas terapias. Esto no solo permitiría, en primer lugar, seleccionar lo más precozmente posible los pacientes susceptibles de beneficiarse de los tratamientos biológicos, también, en segundo lugar, evitar el uso innecesario de estos fármacos.

A continuación, te explicamos los distintos marcadores de la enfermedad de Crohn más utilizados. 

¿Lo sabías?

Un buen marcador sería aquel que permite ayudar al diagnóstico lo antes posible, valorar el grado de inflamación intestinal, estratificar el riesgo, así como predecir el riesgo de recidiva y el grado de respuesta al tratamiento

Un biomarcador ideal debe ser no invasivo, sensible (es decir, que el marcador sea capaz de detectar la enfermedad en sujetos enfermos), específico (es decir, que el marcador no resulte positivo en sujetos sanos), fácil de realizar y rentable.  

Hasta la fecha, no existe un biomarcador ideal que posea todas las cualidades mencionadas para diagnosticar con precisión la enfermedad inflamatoria intestinal, para diferenciar los subtipos de la enfermedad o que sirva para monitorizar la actividad de la enfermedad. 

Pero seguro que con tiempo y con investigación ¿Quién sabe?

Marcadores para el diagnóstico y la clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal 

Varios estudios han encontrado una serie de biomarcadores inmunológicos, también llamados marcadores serológicos, característicos de las personas con enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa:

  • Autoanticuerpos: anticuerpos que reconocen “auto”- antígenos, es decir, sustancias de nuestro propio cuerpo.
  • Anticuerpos microbianos: anticuerpos que reaccionan con diversos antígenos de bacterias y hongos. 

¡Recuerda!

La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia a una respuesta inmunológica anormal y excesiva, con lesión de la barrera intestinal y pérdida de tolerancia inmunológica hacia los antígenos bacterianos. Es decir, se produce una reacción inmunológica contra sustancias de nuestro propio cuerpo y de manera cruzada con diversos antígenos de microorganismos presentes de manera normal en nuestro intestino – nuestra microbiota intestinal-.

Se ha demostrado que estos anticuerpos son biomarcadores útiles para el diagnóstico y clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal:

Ahora es cuando aparecen palabras un poquito más complejas pero se trata de informarte y que puedas aprender y entender un poco mejor tu enfermedad

  • Anticuerpos perninucleares anti-citoplasma de neutrófilos (pANCA): son anticuerpos dirigidos contra unas enzimas del citoplasma de neutrófilos y monocitos, células implicadas en la defensa inmunitaria. Es decir, son anticuerpos que “atacan” a nuestras propias células inmunitarias, y que se encuentran también elevados en otras enfermedades autoinmunes. Los ANCA en la enfermedad inflamatoria intestinal se presentan preferentemente en la colitis ulcerosa y raramente en la enfermedad de Crohn. Son bastante específicos de la colitis ulcerosa, por lo que serían útiles para diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, hasta un cuarto de las personas con enfermedad de Crohn con colitis del lado izquierdo y con síntomas similares a la colitis ulcerosa (enfermedad de Crohn con fenotipo “colitis-like”) presentan niveles elevados de pANCA. Además, la sensibilidad de pANCA es bastante baja
  • Anticuerpos anti-Saccaromyces cerevisiae (ASCA): son anticuerpos que se unen a la pared celular de Saccaromyces cerevisiae (levadura de cerveza). Al contrario de los ANCA, estos anticuerpos son más frecuentes en personas con enfermedad de Crohn que en los que sufren colitis ulcerosa. Tienen una alta especificidad para diagnosticar la enfermedad de Crohn pero baja sensibilidad, pues la expresión de ASCA no siempre se da en personas con enfermedad de Crohn y es relativamente baja en personas con enfermedad de Crohn colónica aislada. Además, también se ha sugerido que podría ser un marcador de riesgo de aparición temprana de la enfermedad, con comportamiento más fibroestenosante y penetrante.

Aunque cada anticuerpo tenga sus limitaciones, se ha visto que la determinación conjunta de ambos anticuerpos proporciona mayor capacidad de discriminación que cualquiera de los dos de manera aislada:

  • El fenotipo ASCA+/pANCA- sería característico de la enfermedad de Crohn, con un 55% de sensibilidad y 93% de especificidad para la enfermedad de Crohn.
  • El fenotipo ASCA-/pANCA+ sería característico de la colitis ulcerosa, sobre todo en casos pediátricos, con un 70% sensibilidad y 93% de especificidad. 

Son útiles para el diagnóstico, que no es poco, pero no para determinar la evaluación de la enfermedad inflamatoria intestinal en adultos, y presentan una sensibilidad subóptima. Por todo ello, se utilizan mucho en la práctica clínica. 

  • Anticuerpos contra el páncreas exocrino (PAB). Estos anticuerpos, especialmente los anticuerpos pancreáticos anti-GP2, están dirigidos hacia unas células que se encuentran en el intestino delgado y que son mediadoras en la respuesta inmunitaria de la mucosa, pero que no actúan a nivel colon. Así pues, los niveles en suero están en caso de inflamación ileal sobre todo (una parte del intestino delgado), es decir, en personas con enfermedad de Crohn con enfermedad ileal (recordad que la colitis ulcerosa nunca afecta al intestino delgado). También se ha sugerido que los niveles altos de anti-GP2 se asocian con una edad temprana de inicio de la enfermedad, enfermedad extensa y una duración más prolongada de la enfermedad. Sin embargo, el uso de estos anticuerpos debe realizarse con precaución porque se ha detectado su positividad en muchas otras enfermedades, como la enfermedad celíaca refractaria, la colangitis esclerosante primaria y el colangiocarcinoma. 

Existen otros biomarcadores inmunológicos descubiertos recientemente, los anticuerpos anti-microbianos:

  • Los anticuerpos contra la porina tipo C de la membrana externa de la Escherichia coli (anti-OmpC), anticuerpos contra la secuencia microbiana I2 asociada a Pseudomonas fluorescens (Ati-I2) y anticuerpos frente a la flagelina bacteriana (CBir1) han demostrado ser más específicos para la enfermedad de Crohn que para la colitis ulcerosa.  Además, se ha observado que los pacientes con cirugías repetidas tienen más probabilidades de ser seropositivos para anticuerpos anti-OmpC y que los anticuerpos anti-CBir1 y anti-I2 están relacionados con más riego de estenosis, mayor duración de enfermedad y recurrencia postoperatoria temprana.  Anti-OmpC, anti-CBir1 IgG, y anti-I2 IgA tienen una prevalencia aproximada del 50 % en pacientes con enfermedad de Crohn.
  • Los anticuerpos contra los hidratos de carbono de la pared celular de bacterias, como chitobioside, laminaribioside y mannobioside, se encontrarían en proporción más alta en personas con enfermedad de Crohn. 

A modo de conclusión, y por si la cabeza te ha explotado con tanta palabra rara, los biomarcadores inmunológicos mencionados anteriormente pueden ayudar a diferenciar la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, aunque la biopsia siempre será necesaria para realizar el diagnóstico definitivo. Además, algunos de ellos pueden actuar como indicadores pronósticos y de comportamiento de la enfermedad. Al combinar sus resultados se obtiene una mejor certeza diagnóstica.

Marcadores de la actividad inflamatoria

A continuación, explicaremos una serie de marcadores que se correlacionan con el grado de inflamación intestinal y, por lo tanto, con el grado de actividad de la enfermedad. 

  • Proteína C reactiva (PCR): esta proteína, considerada como rectante de fase aguda, es producida por el hígado en condiciones inflamatorias. Es decir, cualquier estado inflamatorio, sea infeccioso o no, producirá una elevación de esta proteína que, en circunstancias normales, se encuentra en cantidades muy bajas (<1 mg/L). Esto se debe a la liberación de interleucinas por las células inflamatorias, especialmente la interluecina 6 (IL-6), que activa las células del hígado para que secreten esta proteína. Así pues, en los brotes agudos de enfermedad inflamatoria intestinal, la concentración puede subir hasta 200 mg/L. Es el indicador sérico de inflamación más utilizado en la enfermedad inflamatoria intestinal

¿Para que se usa la proteína C reactiva  en la enfermedad inflamatoria intestinal?

  • A nivel diagnóstico, puede ser una herramienta útil para diferenciar enfermedades “orgánicas”, como la enfermedad inflamatoria intestinal, de las “funcionales”, como el síndrome de colon irritable. En efecto, en el síndrome del intestino irritable, aunque de síntomas muy similares a la enfermedad inflamatoria intestinal, no existe una inflamación como tal que produzca lesiones en la mucosa intestinal. Si quieres más sobre esta entidad, te animamos a que leas nuestro artículo en el que te hablamos sobre el síndrome del colon irritable
  • Su principal utilidad es que permite diferenciar la enfermedad activa de la inactiva, pues los niveles de PCR en suero se correlacionan bien con la actividad inflamatoria observada por la endoscopia. No solo sería útil para determinar la presencia de actividad inflamatoria, sino el grado de actividad (leve, moderada o grave). Sería especialmente útil para estimar la evolución clínica de una misma persona a lo largo del tiempo que para comparar el grado de actividad clínica de diferentes personas. 
  • También podría ser un predictor de recidiva, pues la probabilidad de recidiva de la enfermedad de Crohn es superior en las personas que tienen cifras elevadas de PCR en comparación con aquellos que tienen valores normales. Sin embargo, un número importante de pacientes (aproximadamente un tercio en algunos estudios) que sufren una recidiva tienen previamente concentraciones normales de PCR un porcentaje similar de pacientes tienen cifras elevadas de PCR y no presentan posteriormente recidiva, por lo que la capacidad predictiva  es lejos de ser perfecta. 

¿Puede ayudar a diferenciar la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa?

  • No, aunque los niveles de PCR son más altos en personas con enfermedad de Crohn que aquellos con colitis ulcerosa, no se puede utilizar para distinguir ambas (no existe un valor “umbral” que permita diferenciar ambas entidades)
  • El aumento de la PCR no depende tanto del tipo de enfermedad, sino de la extensión y la severidad de ésta. 

¿Si está muy elevada permite diagnosticar la enfermedad?

  • No, la PCR no es específica de la enfermedad y se producen niveles elevados en enteritis no relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos inflamatorios. Elevaciones discretas de PCR (entre 10 y 40 mg/l) se dan en procesos inflamatorios leves o en infecciones virales, mientras que los procesos inflamatorios más graves o infecciones bacterianas se asocian con elevaciones más importantes (entre 50 y 200 mg/l). 

¿Qué relación existe entre una proteína C reactiva alta y cáncer de colon? 

  • En un estudio publicado en la revista JAMA (Journal of the American Medical Association), se constató que un aumento de los niveles de esta sustancia se asocian con un aumento de la incidencia de cáncer de color. Esto se explica porque la inflamación persistente, evidenciada por aumento de los niveles de proteína C reactiva, estaría implicada en el desarrollo del cáncer de colon. Sin embargo, también se puede elevar en otras enfermedades. Por ello, hoy en día, no se utiliza la proteína C reactiva para el diagnóstico de cáncer de colon.  

¿Puede ser útil para predecir la respuesta al tratamiento?

  • En un estudio reciente se ha observado que la PCR elevada (>5mg/L) o un recuento de plaquetas elevado (>298 x 10^9/L) en el momento de retirada del tratamiento inmunosupresor es predictivo de un futuro fracaso de infliximab. Además, un aumento de la concentración de PCR sostenido en personas tratadas con infliximab se ha correlacionado con un aumento de riesgo de pérdida de la respuesta al tratamiento. 
  • Aún así, no existe ningún valor umbral de PCR que permita indicar qué personas serían candidatas a recibir tratamiento con infliximab y quienes no. 

Otro marcador inflamatorio utilizado es la velocidad de sedimentación globular (VSG), que es la velocidad a la cual los eritrocitos migran a través del plasma durante un período de 1 hora. Al igual que la PCR, es un marcador de fase aguda que se eleva en cualquier situación de inflamación. En este caso no es debido a la IL-6, si no a otra sustancia liberada durante la inflamación (el fibrinógeno) que provoca que los eritrocitos se peguen juntos y vayan más rápidos. Sin embargo, comparado con la PCR, su elevación es mucho más lenta y tarda mucho más en bajar una vez que la inflamación se ha resuelto, por lo que no es un buen marcador para informarnos sobre el grado de inflamación. 

Biomarcadores fecales

Durante el proceso inflamatorio de la mucosa intestinal, varias sustancias como proteínas, productos de los leucocitos y los propios leucocitos (células de nuestro sistema inmune) son expulsados de la mucosa y excretados con las heces. Los biomarcadores fecales tienen como ventaja disponer de una mayor especificidad para el diagnóstico de enfermedades intestinales, pues no se elevan en otros procesos inflamatorios de localización extradigestiva. Existen diferentes biomarcadores que se pueden utilizar:

  • Leucocitos radiomarcados: corresponde a la detección de leucocitos a partir de una muestra de heces. Diversas enfermedades digestivas, entre las que se encuentra en la enfermedad inflamatoria intestinal, cursan con mayor eliminación de leucocitos en las heces. Se considera que es el gold estandar pues es el que mejor se relaciona con el grado de inflamación intestinal. Sin embargo, al ser una técnica difícil y cara, no se utiliza en la práctica clínica habitual. 
  • Calprotectina Fecal: la calprotectina es una proteína que normalmente se encuentra dentro de los neutrófilos (dentro de los llamados “granulocitos”), que son células importantes de la respuesta inflamatoria. Su presencia en las heces se produce cuando los neutrófilos migran hacia el lugar de inflamación de la mucosa y liberan estos gránulos. Por lo tanto, su presencia es directamente proporcional al grado de inflamación. A diferencia de la PCR o VSG, que se elevan en condiciones inflamatorias que afectan cualquier órgano, esta solo se encuentra en heces en caso de inflamación intestinal, por lo que es más específica. Sin embargo, también se eleva tras la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de bomba de protones, y se modifica con la edad. 
  • Lactoferrina fecal: la lactoferrina es una gluocoproteína transportadora de hierro presente en los neutrófilos activados, y por lo tanto se encuentra en las heces cuando existe un incremento de la eliminación de leucocitos desde el intestino inflamado hasta las heces. Aunque se considere que es útil tanto para diagnosticar como para estimar la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal, se dispone mucha menos experiencia que con la calprotectina. 

¿Para que sirven los biomarcadores fecales?

  • En primer lugar, de manera análoga a la PCR o la VSG, permiten diferenciar las enfermedades orgánicas de las funcionales. En efecto, según numerosos estudios, la calprotectina fecal tiene una gran precisión para discriminar la enfermedad inflamatoria intestinal de otras entidades no. Sin embargo, no permite hacer el diagnóstico como tal de enfermedad inflamatoria intestinal, pues otros procesos “orgánicos” la pueden elevar (como pólipos, la enfermedad celíaca y el cáncer de colon).  Además, tampoco permite distinguir entre enermedad de Crohn y colitis ulceros. En resumen: un número elevado de calprotectina fecal no es diagnóstica per se de enfermedad inflamatoria intestinal, pero permite seleccionar las personas que necesitan una colonoscopia y evitar que personas con enfermedades funcionales se sometan a esta prueba.
  • Por otra parte, los valores de calrpotectina fecal se relacionan directamente con la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal, tanto en pacientes con colitis ulcerosa como con enfermedad de Crohn. Además, en los últimos años se ha sugerido que las concentraciones de calprotectina reflejan aún mejor la actividad inflamatoria de la enfermedad que la propia endoscopia. Su principal desventaja es que es necesario recoger una muestra de heces para cuantificar la calprotectina, al contrario de la PCR. 
  • Su principal utilidad es que es capaz de predecir la recidiva de la enfermedad inflamatoria intestinal, con una sensibilidad y especificidad para predecir la recidiva de la enfermedad de un 90 y 83%, respectivamente. 

Así pues, los valores de calprotectina elevados serían un marcador de riesgo de recidiva, aunque no queda muy claro el punto de corte más adecuado para definir este riesgo o cuando aparecerá la recidiva tras la determinación de este marcador. 

Finalmente, por lo que hace la respuesta al tratamiento, varios estudios han observado que la normalización de los niveles de calprotectina fecal tras el tratamiento médico es un marcador que predice la curación endoscópica. Como es más difícil llegar a la normalización de la calprotectina que a la de la PCR, su normalización podría representar una remisión más profunda y una mayor cicatrización del tejido. De todas maneras, la combinación de PCR y calprotectina fecal representa una buena opción para predecir el riesgo de recaída después de la retirada infliximab.

Conclusión

Debido a que el manejo correcto de la enfermedad inflamatoria intestinal es importante de cara a la buena evolución de la enfermedad, se han intentado encontrar biomarcadores séricos no invasivos que sean útiles para el diagnóstico, subclsificación, minitorización de la actividad de la enfermedad y predicción de la respuesta y complicaciones del tratamiento. 

A pesar del descubrimiento de estos nuevos marcadores, aún estamos lejos de disponer de un marcador ideal. Debido a que los biomarcadores individuales carecen de especificidad o sensibilidad, la combinación de diferentes biomarcadores puede mejorar la efectividad en la evaluación del curso de la enfermedad. Se requieren más estudios para identificar nuevos biomarcadores que tengan un bajo coste y una disponibilidad mejorada.

Un poquito de información más técnica también es necesaria ¿No crees?

Aún así estamos casi convencidas de que muchas de estas «palabrejas caerán en tu olvido» lo que si te podemos decir es que si te unes a nuestra comunidad de Instagram, no sólo aprenderás sobre tu enfermedad, también puedes compartir experiencias con otras personas que al igual que tu y que yo tienen un Dragón en sus tripas (EII)

Un abrazo grande

Rebeca y Rocío

BIBLIOGRAFÍA

https://www.seqc.es/download/tema/8/3867/786396655/457112/cms/tema-7-biomarcadores-de-interes-en-la-enfermedad-inflamatoria-intestinal.pdf/
https://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-papel-marcadores-biologicos-enfermedad-inflamatoria-13100073

Categoría:
0 comentarios

Enviar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.

Crohnletter

En Somos Crohnicas, no tenemos una barita mágica para todo. Eso sí: tenemos la poción perfecta para que puedas tomar las riendas de tu vida y hacerte amiga de tu dragón.

Deja de sufrir por sufrir y suscríbete a nuestra Crohnletter, en la que te damos consejos basados en nuestra profesión y en nuestra experiencia, recetas, avances de la ciencia sobre la EII y mucho más. Todo esto, siempre con ese toque de humor que nos caracteriza.

¡No lo dejes para mañana!

Prometido que no te mandamos 💩