17/05/2022

Últimos avances en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Somos Crohnicas

¡Muy buenas crohnicas ! ¿Qué tal estáis? Hoy con este artículo nos vamos a poner un poquito más técnicas. Pero poco. Os vamos a hablar sobre los avances en las EII. Por suerte hay muchas personas que investigan sobre nuestra enfermedad y son cada vez más los tratamientos que hay disponibles.

En la actualidad, no se conocen con precisión las causas que provocan el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal, lo que dificulta encontrar tratamientos que sean realmente efectivos. Los diferentes tratamientos que existen hoy en día tienen como objetivo alargar lo más posible el tiempo de remisión entre los brotes, así como disminuir la gravedad y mejorar los síntomas de estos, todo ello sin producir efectos adversos importantes. Ya nada más con esto, nosotras super felices y satisfechas.

Clásicamente el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal ha consistido en el uso de fármacos anti-inflamatorios como corticoides y agentes inmunosupresores.

Esto se lo puedes preguntar a las personas que llevan muuuchos años con la enfermedad. En mi caso personal el tratamiento clásico no terminaba de dormir al dragón, por suerte apareció en mi vida el infliximab

En las últimas dos décadas, fíjate que no hace tanto, han sido donde se ha producido un cambio drástico en el manejo de personas con enfermedad inflamatoria intestinal debido a la aparición de un grupo de fármacos biológicos dirigidos contra el factor de necrosis antitumoral (TNFα). Cada vez se están encontrando fármacos más “dirigidos”, que actúan sobre “dianas” más específicas, asociándose así a menos efectos secundarios. 

Ahora ya un poquito más puesta en estos temas, te explicamos los últimos avances en enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Novedades en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal

Como ya hemos mencionado anteriormente, los tratamientos biológicos más utilizados son las terapias anti-TNFα. Aquí empezamos con los nombres más raritos.

Tenemos el Infliximab, de este era del que os hablaba yo, mi tratamiento estrella (aprobado por la FDA, Food and Drug Administration, en 1998), Adalimumab (aprobado para la FDA en 2002), Certolizumab (aprobado por la FDA en 2008), así como Golimumab (aprobado por la FDA en 2013). 

Lo mismo te preguntas porqué se llaman fármacos biológicos y si no como curiosidad y para que estés informad@ te lo vamos a decir muy rápidamente. Los fármacos biológicos son fármacos que, en vez de estar hechos con productos químicos, como los inmunosupresores o corticoides, proceden de organismos vivos (bien sean seres humanos, animales o microorganismos). Ahora es cuando viene la magia, ¡prepárate!

Estos organismos vivos se modifican biotecnológicamente para que sean capaces de producir el principio activo del medicamento de forma natural, que seguidamente se extrae para crear el medicamento.

¿Cómo se te ha quedado el cuerpo?

Resumiendo: son moléculas complejas derivadas de fuentes vivas que actúan sobre dianas mucho más específicas que los fármacos convencionales. En el caso de la enfermedad de Crohn, se utilizan fármacos que bloquean sustancias o moléculas específicas encargadas de la respuesta inflamatoria

Así pues, después de haber hablado ya en otro artículo, de los nuevos tratamientos para la enfermedad de Crohn,  a continuación te vamos a explicar, los nuevos tratamientos que han aparecido para la enfermedad inflamatoria intestinal. 

Ojo que empieza el trabalenguas

Anticuerpos anti-interleuquinas

Este tipo de fármacos actúan bloqueando las “interleuquinas”, moléculas inflamatorias implicadas en la activación de las células inmunitarias como los linfocitos tipo T. 

¡Recuerda! Nuestro sistema inmunitario, nuestro sistema de “defensa”, está compuesto por diferentes tipos de células, en las cuales se incluyen principalmente los macrófagos, los linfocitos tipo B, tipo T y tipo NK (natural killer). En la enfermedad inflamatoria intestinal, se cree que la respuesta inflamatoria exagerada o respuesta inmunitaria anormal es responsable de la inflamación intestinal. Por lo tanto, al bloquear la activación de estas células defensivas, podríamos reducir la inflamación intestinal a largo plazo. 

¿Parece fácil verdad?

Te contamos algunos ejemplos

  • El Ustekinumab, por ejemplo, es un fármaco de las interleuquinas IL-12 y IL-23, implicadas en la activación de los linfocitos T. Está indicado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional o antagonistas de TNFα, ya sea porque no han respondido adecuadamente o porque son intolerantes a estos. Su eficacia y seguridad ha sido demostrada en varios estadios clínicos. Además, este fármaco no sólo podría ser útil para inducir la remisión clínica (es decir, evitar la aparición de brotes), sino también podría ser útil en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal, como las lesiones cutáneas psoriasiformes. 
  • A parte del Ustekinumab, también se está estudiando el uso de dos inhibidores selectivos de IL-23, el Risankizumab y el Brazikumab, aunque faltan más datos sobre su seguridad y eficacia a largo plazo.

Inhibidores de la migración de células inmunes

¡Seguimos para bingo! El segundo tipo de tratamiento novedoso incluye aquellos fármacos que bloquean la migración de células inmunitarias hacia la pared intestinal. La mayoría de estos se unen a unas moléculas específicas (las llamadas “integrinas”) que facilitan el paso o transferencia de células inmunes (como los linfocitos T) a la pared intestinal.

¿Lo sabías?

Varios estudios han permitido identificar que un factor muy importante implicado en la inflamación intestinal crónica en personas con enfermedad inflamatoria intestinal es la migración de linfocitos tipo T hacia el intestino. 

  • Dentro de este grupo tenemos el Vedolizumab, que bloquea la integrina α4β7 selectiva intestinal que ha sido demostrada responsable del paso de células T reguladoras hacia el colon. Es un fármaco aprobado y bastante usado para la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn con enfermedad activa moderada o grave. Además, presenta mínimos efectos secundarios y es relativamente bien tolerado. ¡Genial!
  • También tenemos el Etrolizumab, que no solo bloquea la misma integrina que Vedolizumab pero también inhibe la aglomeración o acumulación de estas células inmunes en la pared intestinal por otro mecanismo de acción. Además de haber sido demostrado su eficacia en estudios clínicos, también se ha demostrado su buen perfil de seguridad. 
  • Abrilumab es otra molécula dirigida contra la misma integrina que Vedolizumab. 
  • Ontamialimab forma parte de este grupo, pues bloquea la molécula de adhesión intestinal (MadCAM-1) implicada en la migración de células inmunes hacia los lugares de inflamación del intestino. 
  • Finalmente, Onzanimod se incluye dentro de este grupo. Es un modulador del receptor S1P (fosfato shingosina-1), molécula que bloquea la salida de las células T desde los ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos actúan como “residencia” de estos linfocitos, que saldrán de estos ganglios y pasarán a la circulación sanguínea cuando sea necesario su activación. Por lo tanto, al bloquear la salida de células T de los ganglios linfáticos, impediría el reclutamiento de estas células hacia las zonas inflamatorias. 

¿Cómo lo llevas? Sabemos que puede llegar a ser un poco lioso, pero mira te da un información que quizás no conocías 😉

Inhibidores de Janus Kinasa

El área donde más se ha progresado en los últimos años está relacionada con el bloqueo de las moléculas de la familia Janus kinasa (JAK), conjunto de moléculas implicadas en la activación de una serie de vías inflamatorias que han sido implicadas en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. Representan realmente un nuevo avance para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. 

¿Lo sabías?

Los inhibidores de JAK, a diferencia de los anticuerpos mencionados anteriormente, son de origen sintético, no biológico, y se pueden dar por vía oral. Al no necesitar de inyecciones, son más cómodos de administrar.

En mi caso personal con el infliximab estoy en el hospital de día alrededor de 3 horas, este tratamiento es intravenoso

  • Por ejemplo, el Tofacitinib es una pequeña molécula que inhibe todas las proteínas tipo JAK. En varios estudios de fase III se ha demostrado que permite mejorar la activación de las células inmunes en la mucosa intestinal y que es eficaz para inducir la remisión.  
  • Otro tipo de inhibidor JAK es el Filgotinib, inhibidor selectivo de JAK-1. Están en curso ensayos clínicos actualmente para determinar su eficacia a largo plazo, así como seguridad. 
  • También tenemos el Updacitinib, otro inhibidor JAK-1 selectivo con buenos resultados en ensayos clínicos. 

La microbiota intestinal

Casi casi que hemos acabado con los nombres difíciles de pronunciar. Seguro que esto ya si te va a sonar un poco más. ¡La microbiota intestinal!

Además de sobre la investigación de nuevas moléculas, que es maravilloso, también, se están identificando posibles agentes desencadenantes en el desarrollo de la enfermedad, como la microbiota intestinal. Se han desarrollado terapias dirigidas al microbioma intestinal que incluyen el trasplante de microbiota fecal, prebióticos y probióticos, con resultados muy variados. 

Te contamos…

Una nueva terapia potencial es SER-287, que permitiría aumentar el número de bacterias Firmicutes, bacterias “beneficiosas” que se han considerado importantes para mantener la buena función de barrera de la pared intestinal y la protección inmunológica de las mucosas. Esta nueva terapia podría así disminuir la inflamación crónica, aunque se necesitan más estudios para demostrar su eficacia. 

¿Lo sabías?

Aunque la causa de la enfermedad inflamatoria intestinal es desconocida, los cambios en el microbioma se han sugerido como posibles desencadenantes. El microbioma gastrointestinal es un “ecosistema” que proporciona funciones esenciales para la protección de la barrera intestinal y representa una nueva diana terapéutica para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se cree que en personas que tenemos enfermedad inflamatoria intestinal disminuyen las bacterias Firmicutes formadores de esporas que tienen un papel importante en la homeostasis intestinal y aumentan un tipo de bacterias proinflamatorias perjudiciales (enterobacterias). 

Terapia basada en células madre hematopoyéticas

Otro punto de interés y un gran avance, ha sido la inyección de células madre en pacientes refractarios a las terapias médicas estándar, para aumentar la regeneración del tejido dañado por la inflamación crónica. 

Te contamos más sobre esto:

  • El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el único tratamiento que puede inducir una remisión a largo plazo en determinados subgrupos de pacientes. Este tratamiento consiste en recolectar células madre del propio paciente (de ahí la palabra “autólogo”). ¿Cómo se hace esto? Se realiza mediante una extracción de sangre, tras haberse estimulado la fabricación de éstas células con una serie de fármacos (como la ciclofosfamida y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)). Estas células madre se manipulan en el laboratorio.
  • Después, la persona deberá volver 1 o 2 semanas más tarde para recibir tratamiento inmunosupresivo (con globulina antitimocitos, ciclofosfamida y fludarabina) para “borrar” su sistema inmunitario dañado. 
  • Finalmente, recibirá la infusión de células madre autólogas. 

¿Lo sabías?

El trasplante de células madre permite la erradicación de las células inmunitarias demasiado reactivas para que se pueda así regenerar completamente su sistema inmunológico. Es decir, permite eliminar las células dañadas y la creación de un nuevo sistema inmunológico nuevo “auto-tolerante”, que ya no ataque a la mucosa intestinal. Parece una locura, es fascinante.

Como varios estudios demuestran que la enfermedad inflamatoria se caracteriza por una baja diversidad de células T, el trasplante de células hematopoyéticas permitiría restaurar la diversidad de células inmunes que se observa en individuos sanos. 

Aún así, faltan estudios para demostrar su eficacia. 

Una modificación de está técnica, en el que se cogen las células madre del tejido graso de un donante sano, ha sido utilizada para el tratamiento de fístulas perianales complejas refractarias a otros tratamientos, como te explicamos en el artículo de la enfermedad perianal.

Novedades en los biomarcadores

En los últimos años, se han intentado buscar marcadores o pruebas que permitan:

  • En primer lugar, predecir la respuesta del paciente ante determinadas terapias a medio y largo plazo. Se ha observado que los fármacos mencionados anteriormente no tienen la misma respuesta en todas las personas, haciendo que el tratamiento no sea igual de efectivo en todas las personas 
  • En segundo lugar, que permitan predecir cuál será el curso de la enfermedad (marcadores pronósticos) y saber si es probable que la persona necesite más tratamientos intensos o no.

Por ejemplo, se ha visto que la detección del biomarcador HLA-DQA1*05 en sangre es un predictor de mejor respuesta a los anti-TNF, porque el cuerpo reaccionaría mejor a estos fármacos. 

Otro biomarcador de la respuesta a anti-TNF alfa es el Oncostatin M (OSM), que actúa activando moléculas pro-inflamatorias y ha sido demostrado que altos niveles basales de este marcador se asocian a una mejor respuesta a Infliximab. Otros biomarcadores que se han asociado a mejor respuesta seria:

  • Un alto número de macrófagos y células plasmáticas en la biopsia. 
  • Aumento del TREM1 en sangre, asociado a un aumento de la fabricación de macrófagos. 

Conclusión

Como has podido leer, el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal ha avanzado mucho en las últimas décadas. Hay múltiples nuevos biológicos, como los anticuerpos anti-interleucinas o anti-integrinas, y moléculas pequeñas, como los inhibidores JAK, en etapas de desarrollo, que parecen ser seguros y efectivos.  Todo esto ha permitido mejorar el control de los síntomas y cambiar el curso de la enfermedad en muchas personas.

Sigue siendo necesario investigar nuevas vías posibles de tratamiento y entender los mecanismos que explican el fracaso terapéutico en algunas personas. Entender con mayor precisión los mecanismos de acción permitirá una mayor personalización de la terapia y encontrar fármacos que sean a la vez eficaces, seguros y fáciles de administrar. 

Pero esto no es todo, no solo se está investigando mucho en nuevas moléculas sino en cómo intervenir sobre posibles agentes desencadenantes del desarrollo de la enfermedad, como la microbiota intestinal. También se ha investigado el uso de trasplante de células hematopoyéticas y el uso de biomarcadores que permitan predecir qué personas responderán adecuadamente a cada fármaco.

Esperamos que te haya gustado este artículo aunque un poco más técnico también necesario

Puedes dejarnos en los comentarios tu experiencia con alguno de estos tratamientos o si ya los conocías

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Un abrazo y cuídate

Rebeca y Rocío

Te dejamos la Bibliografía que hemos utilizado para hacer este artículo:

https://reader.elsevier.com/reader/

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.sire.ub.edu/pmc/articles

https://www.cmed.es/actualidad/novedades-en-el-tratamiento-de-la-enfermedad-inflamatoria-intestinal

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